Babeh Edi

RADIOBIOLOGI - 2

Kurva survival sel mamalia yang diradiasi (rbio02)

Fraksi survival sel digambarkan dalam skala logaritma sebagai fungsi dosis radiasi dalam skala linear. Untuk radiasi alfa atau neutron energi rendah (pengion rapat), kurva berbentuk garis lurus, berarti fraksi survival sebagai fungsi eksponensial dosis radiasi yang ditentukan oleh satu parameter D₀. Untuk sinar X dan radiasi gamma (pengion jarang), kurva survival pada awalnya linear, diikuti oleh bentuk bahu, dan dilanjutkan dengan bentuk linear lagi.

Kemiringan awal ditandai oleh D₁, sebagai hasil pembunuhan target tunggal. Kemiringan akhir dengan tanda D₀, sebagai hasil pembunuhan multi target, serta harga D_q dan n menunjukkan lebar bahu.

Harga D₀ menyatakan harga dosis radiasi yang mampu mengurangi kemampuan pembentukan koloni (colony forming ability, cfa) menjadi 1/e (0.37). Bila S = e^-aD, harga D₀ menjadi 1/a. Untuk mengurangi survival dengan faktor 10, harga dosis yang mengakibatkannya ditulis D₁₀ (survival 10%). Oleh karenanya harga D₁₀ = 2.3 D₀

Harga ekstrapolasi n, menunjukkan lebar bahu. Bila n besar, misalnya 10 atau 12, kurva survival mempunyai bahu lebar, sedangkan bila n kecil (misalnya 1.5 atau 2) bentuk bahu menjadi sempit.

Hubungan antara D₀, D_q, dan n sebagai berikut:

ln n = D_q/ D₀

Model linear-kuadratik, mengandaikan bahwa kurva survival mempunyai dua komponen, satu sebanding dengan dosis dan yang lain tergantung pada dosis kuadrat. Ekspresi model linear-kuadratik dapat dinyatakan sebagai berikut:

Dosis yang mengakibatkan komponen pembunuhan sel dengan mengikuti kurva eksponensial linier sama dengan komponen pembunuhan sel sesuai kurva eksponensial kuadrat memenuhi hubungan berikut

aD = bD² atau D = a/b

Kontribusi pembunuhan sel linear dan kuadratik sama pada dosis sama dengan rasio a dan b.

Bila T menunjukkan angka perpangkatan 10 untuk faktor fraksi survival, maka dosis D_T dapat ditulis sebagai berikut:

D_T = D_q + T D₁₀ = D_q + T (2.3) D₀

Contoh

Tentukan dosis radiasi yang diperlukan untuk mengurangi tumor yang berisi 10⁹ sel menjadi 1 sel yang survival. Andaikan D₀ = 1.45 Gy dan D_q = 2.40 Gy.

Populasi sel harus dikurangi dengan faktor 10⁹, sehingga T = 9.

D₉ = D_q + 9 (2.3) D₀ = (2.40 + 30.02) Gy = 32.42 Gy.

Karena dalam radioterapi pada umumnya dilakukan dengan multi fraksi maka sering dipakai istilah kurva survival efektif.

Kurva survival multifraksi lebih landai dibanding dengan kurva survival dosis tunggal. Harga D₀ efektif lebih besar dibanding dengan D₀ untuk dosis tunggal. Seperti pada kurva survival dosis tunggal, dalam kurva dosis multifraksi juga berlaku D₁₀ efektif = 2.3 x D₀ efektif.

Mengingat kemungkinan kerusakan sel secara alamiah berlangsung sembarang, maka sel survival mengikuti distribusi Poisson. Bila P₀ adalah kemungkinan menemukan n sel survive dalam tumor dengan angka rata-rata ekspektasi “a”, maka distribusi Poisson dapat ditulis sebagai berikut :

P_n = aⁿ e^-a/n!

Andaikan 100 tumor identik seperti contoh di atas (berisi 10⁹ sel, dan dengan dosis 32.42 Gy mengakibatkan 1 sel survive). Tentukan kemungkinan untuk mendapatkan tumor dengan 0, 1, 2, dan 3 sel survive.

Angka ekspektasi sel survive adalah a = 1

P₀ = 1⁰ e^-1/ 0! = 0.373               P₁ = 1¹ e^-1/ 1! = 0.373

P₂ = 1² e^-1/ 2! =0.186                P₃ = 1³ e^-1/ 3! = 0.062

Jumlah semua kemungkinan 0.994 mendekati 1.00

Diharapkan dari 100 tumor 37 tumor akan sembuh, yakni dengan 0 sel survival, dan sisanya akan mengandung satu atau lebih sel yang survive. Kemungkinan sembuh, yang berarti P₀ sangat penting dalam radioterapi. Dengan mengambil n = 0, persamaan Poisson menjadi sebagai berikut :

P₀ = kemungkinan sembuh = e^-a

dengan a adalah harga rata-rata atau ekpektasi jumlah sel yang survive dalam tumor.

Persentase tumor sembuh sebagai fungsi dosis digambarkan sebagai berikut.

Dosis radiasi bersangkutan dengan harga T yang merupakan angka perpangkatan 10 sebagai faktor fraksi sel tumor yang survive, berarti untuk D_T= D_q+ T (2.3) D₀. Sebagai contoh untuk T = 8 diperkirakan tumor berisi 10⁸ sel dan diharapkan rata-rata 1 sel yang survive, persentase sembuh 100 e^-1 = 37.3 (digambarkan pada posisi A₂). Bila dosis ditambah 2.3 D₀, T = 9 dan a = 0.1, dan akan diperoleh titik A₄ pada 100 e^-0.1 = 90.5. Kurva persentase sembuh sebagai fungsi dosis disebut kurva tanggapan dosis (dose response curve). Kurva B, C, dan D untuk tumor berisi 10⁹, 10¹⁰, dan 10¹¹. Ketiga kurva mempunyai bentuk sama dengan kurva A, perhatikan bahwa kurva B bergeser ke arah kanan sebesar 2.3 D₀, dan demikian pula untuk kurva C dan D yang bergeser 2 dan 3 kali 2.3 D₀.

Contoh soal

1.     Tumor berisi 10⁹ koloni sel, diradiasi dengan dosis 2 Gy per hari. Kurva survival efektif tidak mempunyai bahu dan mempunyai harga D₀ 3 Gy. Berapa dosis total yang diperlukan untuk memberikan kemungkinan sembuh 90%?

Untuk memperoleh 90% kontrol tumor dalam tumor berisi 10⁹ koloni sel diperlukan depopulasi dengan faktor 10^-10, berarti T = 10. Karena tanpa bahu, maka harga D_q = 0.

D₁₀ = 10 (2.3) D₀ = 23 x 3 Gy = 69 Gy.

2.      Andaikan dalam soal 1 selama perlakuan koloni sel mengalami tiga kali pembelahan, berapa dosis total untuk memperoleh kontrol tumor sama?

Pembelahan 3 kali, berarti jumlah sel bertambah dengan faktor 2 x 2 x 2 = 8. Dengan demikian dibutuhkan tambahan dosis untuk menurunkan populasi koloni sel sekitar 10 kali. Dosis total menjadi D = 69 +2.3 x 3 Gy = 75.9 Gy.

3.      Selama radioterapi tumor yang berisi 10⁹ koloni sel menerima dosis 40 Gy. Bila D₀ diketahui 2.2 Gy, berapa sel tumor yang masih survive? Andaikan kurva survival tanpa bahu.

D_T = n (2.3) D₀

40 = n (2.3 x 2.2) Gy = 5.06 n

n = 40/5.06 » 8

Faktor depopulasi 10⁸, sehingga jumlah sel yang survive

10⁹/10⁸ = 10

4.      Bila 10⁷ sel diradiasi sesuai dengan kinetik tumbukan tunggal sehingga tumbukan rata-rata per sel adalah satu, berapa sel yang survive?

Dosis yang memberikan tumbukan rata-rata satu tumbukan per sel adalah D₀, yakni dosis yang mengurangi jumlah populasi sel survive 37% dari jumlah sel semula. Jumlah sel yang survival menjadi 10⁷ x 0.37 = 3.7 x 10⁶.

Hubungan antara RBE fraksi survival

Kurva survival untuk neutron berbeda bentuk dengan kurva survival sinar X. Harga RBE merupakan rasio OX/ON (dalam gambar). Oleh karenanya RBE tergantung pada harga fraksi survival yang dipakai untuk pengambilan perbandingan (perhatikan sisipan dalam gambar). Disamping itu RBE juga tergantung pada efek biologi yang diamati.

RBE radiasi gamma Co 60 atau radiasi 4 – 20 MeV relatif terhadap sinar X 250 kV sekitar 0.8 – 0.9. Untuk elektron energi tinggi RBE sekitar 0.7 – 0.8, sedangkan untuk partikel dengan LET tinggi harga RBE > 1.0 (contoh neutron energi tinggi mempunyai RBE sekitar 1.5 – 3.0.

Siklus sel dan radiosensitivitas

Dalam fase mitosis (M) berlangsung pembelahan sel, dan sintesa DNA berlangsung dalam fase sintesis (S). Antara M dan S dipisahkan oleh fase G1 (gap 1), dan antara S dan M dipisahkan oleh G2 (gap 2). Dalam kedua fase antara DNA tidak disintesa, tetapi berlangsung proses metabolisme lain. Untuk sel mamalia, waktu dalam fase S sekitar 6 – 8 jam, M kurang dari satu jam, G2 sekitar 2 – 4 jam, dan G1 lebih bervariasi sekitar 1 – 8 jam. Waktu siklus sel pada umumnya sekitar 10 – 12 jam.

 

Dalam populasi sel yang sedang tumbuh, sel akan terdistribusi dalam semua fase. Dimungkinkan untuk memisahkan kelompok populasi sel yang sedang dalam fase tertentu. Bila populasi sel dalam setiap fase tersebut diradiasi, ternyata mempunyai radiosensitivitas yang bervariasi (lihat gambar). Untuk Chinese harmster cells, fase S akhir paling tidak radiosensitif, sedangkan kebalikannya terjadi pada sel L tikus. Kurva survival Chinese harmster cells dalam fase mitosis (M) berbentuk curam dan tanpa bahu. Dalam fase akhir S, kurva lebih landai dan dimulai dengan bentuk bahu, sedangkan fase G1 dan awal S berada di antara keduanya. Fase G2 pada umumnya sensitif seperti pada fase M.

Setelah menerima radiasi, populasi sel dengan fase sama yang survive akan tumbuh dan dengan cepat terdistribusi kembali ke semua fase dalam siklus. Dalam radioterapi, proses redistribusi memungkinkan fraksinasi akan meningkatkan pembunuhan sel yang berproliferasi. Efek yang demikian tidak terjadi pada populasi sel yang tidak berprolif